Biomedicina

Uma descoberta de cientistas americanos vai revolucionar o tratamento da leucemia e poderá diminuir a fila de espera por transplante de medula óssea. A nova técnica elimina a necessidade de buscar doadores de medula compatíveis para salvar quem sofre de leucemia, uma espécie de câncer que ataca os glóbulos brancos presentes no sangue. As células-tronco retiradas do cordão umbilical de um recém-nascido, contém células que ainda não têm as características que podem provocar a rejeição do sistema imunológico. Por isso, poderiam ser transplantadas em qualquer paciente. Os cientistas, conseguiram, através de uma proteína, multiplicar o pequeno número de células-tronco existente num cordão umbilical. Um cordão é capaz de produzir menos de duzentas mil células-tronco. Com a nova técnica, os cientistas produziram seis milhões de células-tronco - o suficiente para suprir as necessidades do paciente. A nova técnica representa um avanço revolucionário no tratamento da leucemia. Resultados preliminares mostram que no grupo de dez pacientes que participaram da pesquisa, sete responderam positivamente ao tratamento e não mostram mais sinais da leucemia que sofriam.

Leucemia + Células Tronco

            O Jornal Nacional mostrou uma novidade na ciência que enche de esperança quem precisa fazer transplante de medula óssea.
A notícia foi recebida como uma revolução na ciência - no tratamento da leucemia. A descoberta pode ajudar a ciência brasileira e os pacientes.
            As células do cordão umbilical são capazes de se transformar em qualquer outra. Mas, a quantidade delas é pequena. Agora, com a reprodução dessas células, conseguida pelos cientistas, é possível usá-las em diversos tipos de tratamentos. Por enquanto, a descoberta dos americanos está sendo usada no tratamento da leucemia.
            As células-tronco retiradas do cordão umbilical de um recém-nascido são consideradas jóias raras para os cientistas. Elas contêm células que dificilmente são rejeitadas pelo sistema imunológico. O problema é que o volume de sangue no cordão é pequeno para atender um transplante em uma pessoa adulta.
            “É muito difícil hoje conseguir transplantar células do cordão umbilical para pessoas que têm um peso maior, como as pessoas adultas. Geralmente, precisa-se de dois ou mais cordões para poder fazer transplantes”, explica a hematologista Leila Pessoa de Melo.
            O que os cientistas americanos do centro de pesquisas de câncer Fred Hutchinson, em Seattle, conseguiram foi aumentar o número de células-tronco utilizando uma proteína. Eles multiplicaram a quantidade dessas células o suficiente para tratar um paciente com leucemia, uma espécie de câncer que ataca os glóbulos brancos presentes no sangue e leva à morte. Resultados preliminares mostraram que no grupo de dez pessoas que participaram da pesquisa, sete não apresentaram mais os sinais da doença.

            No Brasil, vários grupos de cientistas que estudam o uso de células-tronco como terapia para muitas doenças ficaram impressionados com os resultados obtidos. Eles dizem que as pesquisas desenvolvidas aqui serão beneficiadas com a descoberta americana.
            “Esse é um material que podemos usar para transplantar em crianças ou jovens adultos. Se você consegue multiplicar essas células, a possibilidade de usar isso em pacientes adultos, pessoas grandes ou até em mais de um paciente, é muito grande. Aumenta e muito o valor terapêutico desse material”, diz a chefe do laboratório de genética molecular da USP Lygia da Veiga Pereira.
            A médica Leila Pessoa de Melo é responsável por um setor que trata pacientes com leucemia. No ano passado, o hospital onde ela trabalha, em São Paulo, fez 50 transplantes de medula óssea. Ela calcula que o número de atendimentos poderá dobrar com o uso da nova técnica.
            “Você consegue aumentar muito o número de doadores de células-tronco com essa expansão clonal se isso realmente der certo no futuro. Acho que é uma pesquisa que vai beneficiar muitos pacientes”, comemora a hematologista Leila Pessoa de Melo.
            De acordo com os médicos, as chances de se conseguir um doador de medula óssea na família de um paciente são de 30% a 40%. Isso faz com que praticamente a metade dos pacientes tenha que procurar doadores em bancos de medula e até no exterior. Mais um motivo para que esse estudo seja recebido com muito otimismo.

A origem da célula tronco leucêmica (CTL)

Uma determinada leucemia pode ser vista como um tecido hematopoiético anormal iniciada por CTLs que sofrem uma desenvolvimento aberrante e pouco controlado. As CTLs podem ser CTHs que se tornaram leucêmicas como resultado de alterações acumuladas (1) ou progenitores mais comprometidos que readquiriram capacidade de autorenovação da célula tronco (2).

Mais recentemente, isso foi demonstrado para leucemias humanas, por Blair e colaboradores e Bonnet e Dick. Utilizando camundongos imunodeficientes (animais desprovidos de sistema imune e portanto incapazes de rejeitar quaisquer células), mostraram que apenas uma fração de células leucêmicas de leucemia mielóide aguda (LMA) era capaz de gerar doença (por exemplo, proliferar). Essa população correspondia à fração com características de células-tronco, similares às células-tronco hematopoiéticas2. Mais do que isso, mostraram que as outras populações, que não apresentam as características da célula-tronco, não eram capazes de gerar a doença e que a freqüência das células capazes de gerar doença era extremamente baixa, variando de 0,2 a 1% da população total de células doentes.

Muitas leucemias, e alguns tumores sólidos também, apresentam anormalidades genéticas que, por sua vez, caracterizam a patologia ou, por outras vezes, correlacionam com o prognóstico da doença. De qualquer forma, tais anormalidades nos gens, que envolvem deleções ou translocações de cromossomos ou suas partes servem para identificar essas células tumorais e talvez sua origem. Ainda na leucemia mielóide aguda (LMA), a anormalidade cromossômica mais comum é a translocação de parte do cromossomo 8 que se justapõe ao cromossomo 21, identificado como um transcrito quimérico chamado AML1-ETO. Em pacientes em remissão da LMA, o transcrito AML1-ETO, pode ser encontrado nas células-tronco hematopoéticas normais, e as mesmas células quando isoladas são capazes de gerar células sanguíneas normais, assim como não foram capazes de gerar leucemia. O que indica que a translocação ocorreu nas células-tronco, mas alguma ou algumas alterações a posteriori foram necessárias para a transformação maligna. Isto é verdade em outros tipos de leucemias, como na leucemia mielóide crônica, onde um produto de translocação gênica (específico dessa leucemia) aparece não só nas células leucêmicas, mas também em células hematopoiéticas normais e também em outros tipos celulares como no endotélio. Este último tem a mesma origem embriológica que as células do sangue, indicando que a translocação ocorreu numa célula tronco embrionária, que originou tanto o tecido hematopoiético que se malignizou quanto os vasos sanguíneos, que são normais.

A manutenção de um tecido tumoral baseado em uma célula tronco tumoral leva a complicações biológicas no curso da doença. A maioria dos métodos de tratamento quimioterápicos têm como alvo células em proliferação (células vermelhas). As células tronco (células azuis) são pouco freqüentes e quiescentes portanto resistentes a esses tratamentos. A longo prazo elas voltam a compor um novo tecido tumoral (1). Baseados nos estudos da biologia da célula tronco, a diferenciação das células tronco tumoral, a tornaria sensível à quimioterapia (2). O mesmo aconteceria ao estimular a proliferação da célula tronco tumoral (células verdes - 3).

Acredita-se que a transformação maligna se dá pelo acúmulo de mutações, que podem ser acompanhadas ou não de aberrações cariotípicas (anomalias genéticas citadas acima). A probabilidade das alterações ocorrerem se relaciona ao potencial proliferativo da população em questão. Por isso, essa transformação maligna pode não ocorrer na célula-tronco, que é uma célula com freqüência quiescente, mas pode ocorrer em seus progenitores, que são células que passam por vários ciclos de divisão para expansão da população periférica. De fato, podemos até propor que a baixa freqüência das células tronco adultas somado a sua quiescência a protegem de mecanismos de transformação maligna.

Células Tronco

Conceitualmente, as células-tronco apresentam duas características fundamentais: 1) auto-renovação ilimitada, por exemplo, a capacidade de multiplicar-se gerando células iguais à célula-original durante toda a vida, e ; 2) pluripotência, como, por exemplo, a capacidade de gerar diferentes tipos celulares.

Apesar de existirem em baixa freqüência, seus números são suficientes para manter os tecidos que necessitam de renovação constante. Em alguns sistemas onde são bem caracterizadas, sua freqüência é estimada em 1 para cada 100.000 células totais daquele tecido. As células-tronco, à medida que se dividem, geram progenitores comprometidos, com uma capacidade de proliferação ainda mais limitada e um restrito potencial de diferenciação devido ao comprometimento com uma linhagem celular única. A partir deste ponto, esta célula já comprometida chamada precursor, já possui morfologia definida e seu potencial proliferativo é limitado ou mesmo nulo.

As células-tronco mais bem conhecidas, são as células-tronco do tecido hematopoiético, identificadas por Till e McCulock há mais de 40 anos. Recentemente, outros tecidos tiveram suas células-tronco identificadas como do sistema nervoso, fígado, pele e mucosas, intestinos e até mesmo coração.

O tecido hematopoiético se desenvolve na vida adulta de maneira hierarquizada. A Célula Tronco Hematopoiética (CTH) é multipotente e imortal, ou seja, apresenta potencial para diferenciar-se em qualquer célula hematopoiética e pode ao longo prazo gerar outras células-tronco. As CTH originam as Células Progenitoras Hematopoiéticas (CPrH), que são células determinadas às diferentes linhagens hematopoiéticas, com alto potencial e taxa de proliferação. Essas por sua vez originam as Células Precursoras Hematopoiéticas (CPH) e Células Maduras (CM) do sangue e de outros órgãos, sendo totalmente diferenciadas morfo e funcionalmente.

No sistema hematopoiético, o papel das células-tronco é muito claro. Por hora, produzimos 1-5x109 células vermelhas e 1-5x109 células brancas. A produção desses tipos celulares, os três principais dentre outros elementos celulares do sangue, é constante e necessária já que a meia vida das células sanguíneas é muito curta, sendo em alguns casos da ordem de horas.

A homeostasia do tecido sanguíneo é rigidamente regulada e qualquer alteração nessa dinâmica entre morte e produção celular resulta em algum processo patológico. Por exemplo, quando não há produção de células novas ou há morte em excesso de células diferenciadas, temos aplasias ou anemias. Por outro lado, quando temos uma produção exacerbada de novas células ou uma resistência maior de células diferenciadas à morte, temos neoplasias ou cânceres. Esses desequilíbrios também ocorrem em tecidos de outra origem como tecido nervoso, conjuntivos (osso, cartilagem) e tecidos epidermais (pele, intestinos, estômago, e glândulas).

Leucemias

As leucemias são cânceres das células do sangue. As células cancerosas podem acometer toda a medula óssea, chegando ao ponto de impedir a produção de células normais do sangue (falência medular), o que levaria a quadros variáveis de sangramento, infecção e anemia.

As leucemias podem ser agrupadas com base em como a doença evolui e torna-se grave. Podendo ser do tipo aguda (agrava-se rapidamente) ou crônica (agrava-se lentamente):

- Aguda: As células leucêmicas não podem fazer nenhum trabalho das células sanguíneas normais. O número de células leucêmicas cresce rapidamente e a doença agrava-se num curto intervalo de tempo.

- Crônica: No início da doença, as células leucêmicas ainda conseguem fazer algum trabalho dos glóbulos brancos normais. Médicos geralmente descobrem a doença durante exame de sangue de rotina. Lentamente, a leucemia crônica se agrava. À medida que o número de células leucêmicas aumenta, aparecem inchaço nos linfonodos (ínguas) ou infecções. Quando surgem, os sintomas são brandos.

Combinando as duas classificações, existem quatro tipos mais comuns de leucemia:

- Leucemia linfóide aguda: afeta células linfóides e agrava-se rapidamente. É o tipo mais comum em crianças pequenas, mas também ocorre em adultos.

- Leucemia linfóide crônica: afeta células linfóides e se desenvolve vagarosamente. A maioria das pessoas diagnosticadas com esse tipo da doença tem mais de 55 anos. Raramente afeta crianças.

- Leucemia mielóide aguda: afeta as células mielóides e avança rapidamente. Ocorre tanto em adultos como em crianças.

- Leucemia mielóide crônica: afeta células mielóides e se desenvolve vagarosamente, a princípio. Acomete principalmente adultos.

A medula óssea é um tecido esponjoso, que ocupa a cavidade central do osso e onde ocorre o desenvolvimento de células sangüíneas que circulam no sangue. O processo de formação das células sangüíneas é chamado de hematopoese. Um pequeno grupo de células, denominadas as células-tronco hematopoéticas, é responsável por produzir todas as células sangüíneas no interior da medula óssea. As células tronco hematopoéticas, se desenvolvem em células sanguíneas específicas por meio de um processo de diferenciação.

Em indivíduos saudáveis, existem células-tronco hematopoéticas suficientes para que haja uma produção contínua das células sangüíneas. Quando as células estão completamente maduras (com capacidade de funcionamento), elas deixam a medula óssea e migram para o sangue, onde realizam suas funções.

http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/leucemia/subtipos

Células-tronco e leucemia

De acordo com a natureza das células-tronco elas podem se diferenciar em adultas e embrionárias, sendo as adultas células que podem ser extraídas de diversos tecidos, como; fígado, placenta, cordão umbilical, medula óssea, sistema nervoso e epitélio. Já as embrionárias são as células encontradas no embrião, denominados totipotente ou pluripotente, pelo seu poder de diferenciação.

No momento da fertilização, o espermatozóide e o ovo, se combinam para produzir uma célula, o zigoto (Uma célula totipotente encontrada nos embriões nas primeiras fases de divisão), este, durante o seu desenvolvimento, dará origem a uma variedade de populações de células-tronco com a capacidade de auto-renovação e diferenciação. Em algumas dessas populações as características são transitórias com o desenvolvimento do embrião no tamanho e complexidade e em outras a capacidade persiste por toda vida do organismo.

As células-tronco pluripotentes podem se diferenciar em todos os tipos celulares das três camadas germinais do embrião, as multipotentes são células somáticas encontradas em tecidos adultos que se diferenciam em diversas linhagens celulares, normalmente, células do local onde se localizam, temos também as unipotentes que só geram um tipo de célula.

Podem ser obtidas por clonagem terapêutica, a partir da manipulação genética, que fabrica embriões por uma transferência do núcleo de uma célula já diferenciada, de um adulto ou de um embrião, para um óvulo sem núcleo. Termos também embriões descartados e congelados em clínicas de reprodução assistida e direto dos tecidos do corpo humano, da medula óssea, do epitélio e sistema nervoso, sendo que estas dão origem a um número restrito de tecidos.

As células-tronco, à medida que se dividem, geram progenitores comprometidos, com uma capacidade de proliferação ainda mais limitada e um restrito potencial de diferenciação devido ao comprometimento com uma linhagem celular única. A partir deste ponto, esta célula já comprometida chamada precursor, já possui morfologia definida e seu potencial proliferativo é limitado ou mesmo nulo.

Sabe-se que um câncer tem uma capacidade de proliferação ilimitada. Seja um tumor sólido ou uma leucemia, estes se comportam como uma unidade tecidual, apresentando renovação, proliferação e morte de uma população celular heterogênea. Uma leucemia, na qual todas as células são capazes de proliferação ilimitada, qualquer célula purificada de uma população de células leucêmicas seria capaz de proliferar indefinidamente tanto in vitro quanto in vivo. Alguns estudos realizados em camundongos na década de 60 por Bruce e Gaag, Wodinsky, entre outros, e posteriormente Park e seus colaboradores, evidenciavam que de 1 a 4% de células leucêmicas eram capazes de formar colônias quando transferidas para outro animal geneticamente idêntico (FLÁVIO HENRIQUE PARAGUASSÚ-BRAGA E ADRIANA BONOMO. 2005)

A leucemia acomete as células responsáveis pelo sistema imunológico do organismo, estas quando prejudicadas, tomam o lugar de células normais. Esta enfermidade atinge indivíduos de todas as idades e raças, porém mais de 50% dos casos ocorrem até os 20 anos, tendo predomínio da raça branca e cerca de 60% dos casos em homens.

Algumas leucemias e tumores sólidos podem apresentar anormalidades genéticas, podendo acarretar patologias ou se correlacionando com o prognostico da doença. No caso de um dos estudos, em leucemia mielóide aguda a anormalidade esta na translocação do cromossomo 8 que se justapõe ao 21, identificado como AML1-ETO. Em pacientes com leucemia mielóide aguda, o transcrito AML1-ETO, pode ser encontrado nas células-tronco hematopoéticas normais, e essas mesmas células quando isoladas são capazes de gerar células sanguíneas normais, assim como não foram capazes de gerar leucemia (FLÁVIO HENRIQUE PARAGUASSÚ-BRAGA E ADRIANA BONOMO. 2005)

O que indica que a translocação ocorreu nas células-tronco, mas algumas alterações posteriores foram necessárias para a transformação maligna. Isto é verdade em outros tipos de leucemias, como na leucemia mielóide crônica, onde um produto de translocação gênica (específico dessa leucemia) aparece não só nas células leucêmicas, mas também em células hematopoiéticas normais e também em outros tipos celulares como no endotélio. Este último tem a mesma origem embriológica que as células do sangue, indicando que a translocação ocorreu numa célula tronco embrionária, que originou tanto o tecido hematopoiético que se tornou maligno quanto os vasos sanguíneos, que são normais. Acredita-se que a transformação maligna se dá pelo acúmulo de mutações, que podem ser acompanhadas ou não de aberrações cariotípicas (anomalias genéticas citadas acima). A probabilidade das alterações ocorrerem se relaciona ao potencial proliferativo da população em questão. Por isso, essa transformação maligna pode não ocorrer na célula-tronco, mas pode ocorrer em seus progenitores, que são células que passam por vários ciclos de divisão para expansão da população periférica. (FLÁVIO HENRIQUE PARAGUASSÚ-BRAGA E ADRIANA BONOMO, 2004)

A caracterização e pesquisa a respeito das células-tronco tumorais é importante na compreensão do câncer como uma doença. A maioria das informações sobre o diagnóstico, prognóstico e tratamento dessa patologia deriva de populações heterogêneas. Neste momento, cada vez mais se torna urgente a caracterização das células-tronco tumorais para otimização das metodologias de diagnóstico e avaliação de prognóstico. Um melhor ou pior prognóstico está relacionado à freqüência de células-tronco em um tumor. A conseqüência direta é a necessidade do desenvolvimento de estratégias terapêuticas que consigam atuar sobre as células-tronco, e não apenas sobre as células com alto potencial proliferativo, porém com baixa capacidade de autorenovação. Essas estratégias deverão considerar a especificidade dos marcadores das células-tronco, sua baixa freqüência e baixa taxa de proliferação que a torna resistente aos quimioterápicos ciclo-dependentes. Estudos futuros podem novas formas de regular o crescimento e manutenção da célula-tronco, para o tratamento das doenças malignas.

Alguns pesquisadores do Reino Unido dizem que o transplante de células-tronco não traz benefícios na leucemia mielóide aguda, ao reportar que pacientes com leucemia mielóide aguda e com síndrome mielodisplásica de alto risco se beneficiam pouco com a adição do transplante de células-tronco à quimioterapia, após estudar 1.658 pacientes, todos com menos de 60 anos de idade, randomizados ao tratamento de indução com mitoxantrona/citarabina/etoposida ou citarabina/daunorrubicina/etoposida. 1.193 pacientes foram randomizados a receber uma dose padrão ou dupla de citarabina junto com daunorrubicina/tioguanina e ácido trans-retinóico ou não. Para a consolidação, 992 pacientes foram randomizados a um total de 4 versus 5 cursos, e 324 pacientes de alto risco foram randomizados ao transplante ou à quimioterapia ao final do curso.

Não houve diferenças nos desfechos, na recidiva ou na sobrevida livre de recidivas, nos grupos de indução. Embora o risco de recidiva tenha sido reduzido com a mitoxantrona, esse agente foi associado a uma demanda, significativamente mais alta por tratamento de suporte e a um aumento das mortes durante a remissão, não resultando em uma melhora global.

Apesar da falta de evidência em favor do transplante de células-tronco, os autores concluem que considerando o advento do condicionamento de intensidade reduzida e os novos marcadores moleculares prognósticos, “a questão do transplante na primeira remissão completa continua sem resolução e ainda deve ser considerada em ensaios prospectivos”.

Doadores familiares parcialmente compatíveis também vêm sendo utilizados, uma vez que podem ser identificados para 90% dos candidatos ao TMO. O tempo para identificação de um doador parcialmente compatível é muito menor, beneficiando potencialmente pacientes em fases mais avançadas da doença (Tabak.2000).

O transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico apresenta alta mortalidade. A mortalidade relacionada a ele em cinco anos encontra-se entre 24% e 34%. Os pacientes podem, ainda, apresentar complicações a longo prazo, destacando-se a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) crônica, responsável muitas vezes por piora significativa na qualidade de vida (Lamego RM et al.2010).

SEBER, Adriana et al, Indicações de Transplante de Células-Tronco hematopoéticas em Pediatria: Consenso apresentado no I Encontro de Diretrizes Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas – Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea, Rio de Janeiro, 2009

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